Historia científica: La penicilina

Es muy posible que alguno de los oyentes actuales del programa no haya escuchado aquellos primeros programas en los que todavía no teníamos claro qué y cómo queríamos hacer las cosas. Entonces el programa tenía muchas menos secciones de las que tiene ahora y por eso eran todas más largas.

De hecho, las primeras historias científicas podían durar una media hora y, como nos dijo algún amigo entonces, llegaban a hacerse pesadas. Sin embargo, como eran igual de interesantes que ahora y como puede que alguno se las haya perdido y prefiera leerlas, las publicaremos paulatinamente en el blog.

Empezamos con la primera, sobre la penicilina. El texto es largo y de hecho, por si preferís escucharlo en lugar de leerlo, avisamos que quizás resulte algo pesado en relación a los programas actuales. Lo podéis escuchar aquí, a partir del minuto 16:

Fotograma de “El tercer hombre”

La película El tercer hombre, de 1949, protagonizada por Josep Cotten y Orson Wells y considerada por muchos como una autentica obra maestra, nos traslada a la Viena que siguió a la segunda guerra mundial, un Viena ocupada por rusos, británicos y americanos.
En el trasfondo de la película existe un conflicto con la penicilina, la cual, a pesar de haber sido descubierta unas décadas antes, seguía siendo relativamente “rara y escasa”. Pero es que su producción no era tan fácil y no estaba tan desarrollada como habría sido necesario…

La idea de que las enfermedades eran producidas por microorganismos estaba ya extendida a mediados del siglo XIX, una época en la que, además, las condiciones higiénicas en los quirófanos había mejorado relativamente y habían empezado a utilizarse las primeras vacunas en humanos (en 1885 Pasteur ensayó la primera vacuna antirrábica en un niño al cual había mordido un perro).
Sin embargo, a pesar de los avances, las infecciones aún seguían campando a sus anchas. En una consulta rápida de la prensa de la época, podemos ver que a finales del siglo XIX Europa aún era castigada con fuerza por el cólera; en el año 1885 un corresponsal de La Vanguardia informa que en Arles hace estragos la epidemia hasta el punto que se han quedado sin desinfectantes, sin féretros y en la que ha aparecido “un nuevo azote”: el hambre.

Vamos, que si en tiempos de paz las epidemias y las infecciones podían cebarse en la población civil, en caso de conflicto bélico éstas cobraban aún más fuerza y se cebaban especialmente en los soldados, en forma de gangrena, cólera, disentería, viruela, tifus, fiebres tifoideas, y un largo etcétera. En los conflictos bélicos que tuvieron lugar durante el siglo XIX se puso de manifiesto que aproximadamente 1 de cada 8 soldados moría directamente consecuencia de la herida, mientras que los otros 7 moría víctima de infecciones. ¡Casi un 88% de fallecidos por esta causa!
Con el cambio de siglo las cosas mejoran, pero tampoco para echar cohetes, y se estima que cerca de un 70% de los combatientes que habían sufrido heridas morían victimas de infecciones. Y para postre, en 1918 se declara la pandemia de la conocida gripe española, cobrándose en tan solo un año entre 50 y 100 millones de vidas.

Los inicios de los medicamentos contra las infecciones

Los primeros intentos de intentar controlar las infecciones vinieron a finales del siglo XIX de la mano del polaco Paul Ehrlich, premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1908, quien propuso las bases de la quimioterapia. La idea se basaba en la experiencia que el propio Ehrlich había adquirido a la hora de teñir selectivamente células bacterianas, que se podría resumir en: si había sido capaz de teñir unas células y otras no, ¿no habrían productos químicos que podrían afectar a unas células y a otras no?
A eso dedicó gran parte de su tiempo y en concreto descubrieron que uno de los tintes empleados, el rojo tripán, era capaz de matar la bacteria causante de la enfermedad del sueño. Desafortunadamente, los efectos secundarios que causaba (desde ceguera hasta la muerte), dieron al traste con el descubrimiento.

Ehrlich también intentó comercializar otros medicamentos y, aunque su trabajo pueda parecer algo marginal, en realidad fue el punto de partida para otros científicos. Años más tarde, ya en la década de los años 1920, el patólogo alemán Domagk continuó la búsqueda de las “balas mágicas” (como definió inicialmente Elrich a sus medicamentos selectivos). Entre otros probó la efectividad de algunos de los nuevos tintes fabricados por la empresa en la que trabajaba: IG Farbenindustrie, un grupo de empresas de la industria de los colorantes y que en realidad era un conglomerado de grandes compañías como BASF, Bayer, Hoechst, Agfa
Uno de estos tintes que usó, concretamente uno de color rojo rubí y que ha pasado a la historia como Prontosil, resultó ser realmente efectivo contra estreptococos. Hizo ensayos y pudo comprobar que ratones infectados con este tipo de microorganismos eran capaces de superar con éxito la enfermedad, pero en ensayos sobre cultivos en placas, extrañamente el prontosil no funcionaba.
Se cuenta que la primera prueba en humanos de este producto fue con la propia hija de Dogmagk, que contrajo una infección por estreptococos por pincharse accidentalmente con una aguja. La infección, que casi le causa la muerte, se curó rápidamente gracias a la dosis de Prontosil.

Ese mismo año, en el Instituto Pasteur de Paris descubrieron que lo que sucedía era que el Prontosil era metabolizado a una sulfanilamida, una molécula mucho más simple, sin color, y que era realmente el principio activo. Por esta razón el tinte actuaba en ratones y no en cultivos en placas.
Este descubrimiento abrió la puerta a nueva familia de medicamentos, las “sulfa”, que permitieron el tratamiento de enfermedades como la meningitis, pneumonia, septicemia y gonorrea. Una de las primeras pruebas de fuego a las que tuvo que enfrentarse la sulfanilamida, y que fue resuelta con considerable éxito (mientras hubo existencias), fue en 1936 cuando se declaró un brote de meningitis en la Legión extranjera francesa ubicada en Nigeria.
El uso de la sulfanilamida se extendió en los años posteriores, siendo incluso utilizado por los soldados que lucharon en la segunda guerra mundial. En concreto los soldados americanos iban provistos de un kit de primeros auxilios, que constaba de un vendaje y un paquete de polvo “sulfa”. Quizás alguno recuerde que, en películas de cine bélico, lo primero que hacen los soldados en caso de ser heridos es echarse unos polvos blancos en las heridas…

Un moho que transformaría la medicina

Alexander Fleming

Paralelamente a todos estos hechos, un 3 de Septiembre de 1928, Alexander Fleming se disponía a limpiar las placas Petri con cultivos de Stafilococos que se amontonaban, después de unas vacaciones, en el fregadero de su laboratorio en el St. Mary´s Hospital, en Londres. En una de ellas vió algo fuera de lo común: había manchas correspondientes a colonias de la bacteria pero, además, había otras manchas en las que había crecido un moho. El hecho sorprendente era que los alrededores de las manchas del moho estaban “libres de bacterias”, es decir, había algo en el moho que inhibía el crecimiento de la bacteria.
Después de identificar el moho, el Penicilium Notatum, volvió a repetir el experimento y pudo comprobar que este moho segregaba algún tipo de sustancia que inhibía el crecimiento y, además, provocaba la muerte de los Stafilococos y otras bacterias como los streptococos, meningococos y el bacilo de la difteria.

Fleming dejó en manos de sus ayudantes la tarea de extraer el principio activo, la penicilina, pero pronto comprobaron que era muy inestable y difícil de manipular. En 1929 dio una charla mostrando los aspectos más relevantes de su trabajo con el Penicilium Notatum en el Medical Research Club, incluida su dificultad de la extracción y su baja estabilidad, y quizás por esos inconvenientes el descubrimiento despertó poco interés entre la comunidad científica. De hecho, la exposición sorprendentemente apenas causó interés en el auditorio y parece ser que una vez concluida no hubo ni una pregunta sobre el tema.

Penicillium Notatum

En cualquier caso, ese mismo año Fleming publicó su hallazgo y siguió trabajando en la tarea de obtener penicilina. Intentó contactar con otros científicos especializados en hongos, como Harold Raistrick, un químico experto en metabolitos procedentes de hongos y profesor de bioquímica en la escuela de higiene y medicina tropical de Londres, quien llegó a afirmar, en un congreso de Fisisología celebrado en Leningrado en 1935, que la obtención de penicilina con fines terapéuticos era casi imposible.
Estas declaraciones, provenientes de una autoridad como Rasitrick, desanimaron a Fleming y este dejó aparcado el tema de la extracción de penicilina aunque facilitó cepas del hongo a todo el que se lo pedía.

En aquellos tiempos, sin embargo, en la universidad de Oxford había un grupo formado por tres científicos, Florey, Chain y Heatly, que se interesaron por el trabajo de Fleming. Cada uno se encargaba de una tarea (experimentos biológicos con el metabolito, estudio de sus propiedades químicas y bioquímicas del metabolito y extracción/purificación).
En 1939 el grupo hizo las primeras pruebas con ratones infectados con una cepa virulenta de streptococo. A las 4 horas, el grupo de control que no recibió penicilina había fallecido, mientras que los ratones tratados permanecían vivos. En agosto de 1940 publicaron en el diario medico Lancet un trabajo describiendo la purificación y producción de penicilina capaz de curar animales infectados por distintas bacterias a escala de laboratorio.

Las dificultades para el uso masivo de penicilina en humanos

En 1941, el mismo grupo realizó otras pruebas con relativo éxito, ya en humanos. En una de ellas administró penicilina a un policía de Oxford que padecía osteomielitis y sepsis, contraídas mientras mediante un arañazo en la boca cuando podaba sus rosales en el jardín. La enfermedad fue detenida durante los 5 días en los que se le administró penicilina, pero al sexto día, cuando se acabaron las existencias, la enfermedad volvió a avanzar y el paciente falleció.
La producción de penicilina era, realmente, bien complicada. En estos inicios se obtenía por fermentación de una disolución de azúcar gracias al Penicilium Notatum, que se extraía y purificaba posteriomente. El equipo de Oxford manipulaba del orden de 500L semanales de cultivo en los que la penicilina se encontraba en concentraciones relativamente bajas. Eran momentos en los que la penicilina era tan escasa que se recuperaba de la orina de los pacientes en los que se ensayaba.

Era necesario obtener más penicilina, aun con mayor motivo debido a la Segunda Guerra mundial, un conflicto bélico que requeriría de grandes cantidades este compuesto para ayudar a la población civil y a los militares. Pero un conflicto que, al mismo tiempo, complicaba las cosas para inglaterra…

Y llegó la producción a gran escala de penicilina

Penicillium Chrysogenum

Bajo el auspicio de la Fundación Rockefeller en Nueva York, Heatly y Florey fueron a Estados Unidos en verano de 1941 con el fin de establecer las estrategias para la producción de penicilina. Por un lado, se planteó la necesidad de establecer su estructura para tratar de fabricar penicilina sintética, y por otro lado, se planteó la necesidad de seguir trabajando por la vía de los hongos. En esta última línea, en la que participaba Heatly en los laboratorios del departamento de agricultura en Peoria, Illinois, se avanzó notablemente ya que, en poco tiempo, se descubrió que usando un concentrado procedente de la hidrolisis del maíz así como precursores como el ácido fenilacetico la producción de penicilina se veía incrementada en gran medida.
Se cambió también el tipo de reactor, dejando de lado el antiguo sistema de bandejas que resultaba poco eficaz, y en su lugar decidieron utilizar los reactores aireados del tipo de los que la empresa Pfizer había estado empleando para la producción de ácido cítrico. Sin embargo, el Penicilium Notatum daba un rendimiento de penicilina muy bajo en este tipo de reactor, por lo que se llevó a cabo una búsqueda de un nuevo microorganismo hasta el punto que se invitó a los vecinos de Peoria a que llevasen cualquier objeto mohoso de sus hogares para su investigación. La flauta sonó por casualidad cuando uno de los trabajadores del laboratorio llevó un melón mohoso que había encontrado en el mercado; el moho en cuestión era el Penicillium Chrysogenum, que resulto dar rendimientos de penicilina mucho mayores.

Al mismo tiempo que en Peoria tenían lugar todos estos avances, Florey inició una ronda de visitas a distintas industrias farmacéuticas estadounidenses para intentar mejorar el proceso basado en la fermentación o incluso abrir la vía de la síntesis. Fueron empresas como Pfizer, Merck y Squibb las que mostraron interés y empezaron a trabajar en colaboración en el proceso de fermentación, en una especie de consorcio apoyado por el gobierno federal para obtener un producto que ya era considerado de interés nacional.
Los químicos e ingenieros de las empresas tenían como tarea llevar a cabo el proceso de obtención de penicilina a gran escala, cosa que parece llegó a parecer e imposible. Decían el hongo se comportaba como una “diva de la opera” y que los rendimientos eran demasiado bajos o que la purificación invitaba al desastre.

El creciente interés por la penicilina, no obstante, hizo que el War Production Board (algo así como una Junta de guerra que supervisó toda la producción relacionada con la guerra durante la Segunda Guerra Mundial) tomara como objetivo asegurar la producción de penicilina, allá por el 1943. La producción de penicilina tuvo, por tanto, un apoyo económico brutal por parte del gobierno estadounidense, solamente superado por el Proyecto Manhattan, de forma que en 3 años aumentó rápidamente pasando de los 21 billones de unidades de 1943 a 6.8 trillones de unidades en 1945.
Aunque en un principio la penicilina era destinada prioritariamente para uso militar, esta elevada producción permitió que en marzo de 1945 la penicilina estuviera disponible en las farmacias de estados unidos. De hecho, una vez concluida la guerra, el precio cayo exponencialmente debido entre otras cosas a la competencia entre empresas farmacéuticas, que hizo que de 20 dólares por 100.000 unidades en 1943, el precio bajase a menos de 10 centavos en 1949. El presidente de Pfizer en aquella época vino a decir que “si quieres perder hasta la camisa en poco tiempo, comienza a fabricar penicilina”.

En este contexto es en el que transcurre la película de El tercer hombre con el que empezábamos esta historia. Puede parecer paradójico que allí se hable de un producto raro y escaso, pero el hecho es que, en los años que siguieron a la guerra, los suministros de penicilina a nivel mundial seguían concentrándose fundamentalmente en Estados Unidos e iban llegando prácticamente a cuentagotas a Europa.

Sea como sea, la producción y posterior distribución de penicilina poco a poco se fue normalizando hasta nuestros días, en los que la dificultad para acceder a ella es nula, al menos en los países desarrollados. Hay zonas, aun así, que por desgracia se encuentran como Europa en el 1949. Pero esa historia, tristemente aun por solucionar, pertenece a otro orden de cosas…

 

Bibliografía:

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Un comentario en “Historia científica: La penicilina”

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